Οι πιο επιμελείς βέβαια μπορούν να συνεχίσουν το ταξίδι σε άλλες πόλεις για να αναζητήσουν τα δημιουργικά ίχνη του Πιέρο: στο Ουρμπίνο, στο Πέζαρο, στην Ανκόνα, στη Φεράρα, στην Περούτζια αλλά και στη Ρώμη, ενώ στο Ρίμινι θα βρουν τη νωπογραφία στο Μαυσωλείο του Μαλατέστα, ένα από τα διασημότερα αρχιτεκτονικά έργα του Αλμπέρτι. Ο Πιέρο μάλιστα θα επηρεαστεί από τον ιταλό ουμανιστή και από το θεωρητικό του έργο, κυρίως από την πραγματεία Περί ζωγραφικής του 1435.
Η επαφή ωστόσο του Πιέρο με τη Φλωρεντία, τη μητρόπολη της οικονομίας και της τέχνης της περιόδου, είναι περιορισμένη, αν κρίνουμε από τα τεκμήρια που μαρτυρούν ότι ο καλλιτέχνης από το Σαν Σεπόλκρο θα βρεθεί εκεί μόλις για έναν χρόνο, το 1439, συνεργαζόμενος με τον δάσκαλό του Ντομένικο Βενετσιάνο για την υλοποίηση - απολεσθεισών πλέον - νωπογραφιών στην εκκλησία του νοσοκομείου της Santa Maria Nuova, στο κέντρο της Φλωρεντίας (που συνεχίζει και σήμερα τη λειτουργία του). Ο Βενετσιάνο είναι σημαντική μορφή για τον νεαρό Πιέρο, γιατί γνωρίζει την τέχνη της Βόρειας Ιταλίας και κυρίως τη φλαμανδική ζωγραφική, η οποία θα αποδειχθεί καθοριστική για την καλλιτεχνική εξέλιξη του ζωγράφου από το Σαν Σεπόλκρο. Ωστόσο στην κοσμοπολίτικη Φλωρεντία της δεκαετίας του 1430, «δεν χρειάζεται πολλή φαντασία για να αντιληφθούμε τι είδε και ποιον συνάντησε ο Πιέρο. Τα αριστουργήματα της γενιάς του Μπρουνελέσκι, του Ντονατέλο και του Μαζάτσιο ήταν όλα εκεί, ενώ οι Γκιμπέρτι, Αντζέλικο, Λούκα ντέλα Ρόμπια, για να αναφέρουμε μόνο ορισμένους, εκτελούσαν εντατικά νέες παραγγελίες» σημειώνει ο C. Bertelli.
Το 1439 για τη Φλωρεντία δεν είναι όμως μια τυχαία ημερομηνία: πραγματοποιείται εκεί η Οικουμενική Σύνοδος για την ένωση των Εκκλησιών, με την εντυπωσιακή παρουσία, δημόσια παρέλαση σχεδόν, της βυζαντινής αυλής και τις επιβλητικές ενδυματολογικές επιλογές των σχεδόν 700 αξιωματούχων και κυρίως του αυτοκράτορα Ιωάννη Η' Παλαιολόγου. Σαφείς εικονογραφικές επιρροές αυτής της εξωτικής σχεδόν εμπειρίας, αρχής γενομένης από τα ενδύματα και τους εκφραστικούς τρόπους, θα επισημανθούν στο έργο του Πιέρο της αμέσως επόμενης περιόδου, ενώ ακόμη και σε θεμελιώδη έργα του, όπως στη νωπογραφία της Ανάστασης στο Σαν Σεπόλκρο, η γεωμετρία της μορφής του Χριστού παραπέμπει κατευθείαν στην υποβλητική ακτινοβολία ενός βυζαντινού Παντοκράτορα.
Η εξαϋλωμένη και «διαφανής» λευκότητα του εκθεσιακού σχεδιασμού στο παλαιό κτίριο του μουσείου στο Αρέτσο, του λευκού μιας αναγεννησιακής σχεδόν νωπογραφίας (ο σχεδιασμός έγινε από τον Ρ. L. Cerri, ιστορικό συνεργάτη του V. Gregotti), αναδεικνύει υποδειγματικά το έργο του Πιέρο και των συγχρόνων του. Ο Πιέρο μεταξύ του 1450 και του 1490 κατορθώνει κάτι εξαιρετικά σημαντικό: ενοποιεί την εικονογραφική γλώσσα της ιταλικής ζωγραφικής μέσω μιας πολυχρωματικής γεωμετρικής επεξεργασίας. Τα στοιχεία που τη χαρακτηρίζουν είναι η κρυστάλλινη αποδραματοποίηση της αφήγησης και η - συχνά φαινομενική - αποστασιοποίηση από τα συναισθήματα, ο αντινατουραλιστικός αρχαϊσμός, η κρυστάλλινη συνθετική τάξη, η αχρονική ηρεμία, ο αινιγματικός ορθολογισμός, η αφαίρεση. Ο Πιέρο, ο πιο «αποτραβηγμένος» καλλιτέχνης της Αναγέννησης, είναι ζωγράφος της σιωπής και του μεταφυσικού μυστηρίου: δεν είναι τυχαίο ότι θα ανακαλυφθεί από ιστορικά καλλιτεχνικά κινήματα του 20ού αιώνα και από καλλιτέχνες όπως ο Σεζάν, ο Σερά, ο Καζοράτι, ο Ντε Κίρικο. Τελετουργικός και ποιητικός, σχεδόν διανοούμενος, σχεδιάζει μορφές που αποκαλύπτονται στατικές και μεγαλοπρεπείς ως γεωμετρικά στερεά με σφριγηλή πλαστική οντότητα, μέσω της εξαίσιας φωτεινότητας των χρωμάτων, καθώς και μέσω της σαφήνειας της χωρικής σύλληψης και της προοπτικής σύνθεσης.
Την τελευταία περίοδο της ζωής του, χωρίς όραση πλέον, ο Πιέρο αναπτύσσει στο Σαν Σεπόλκρο επαφές για ζητήματα γεωμετρίας και προοπτικής με τον συντοπίτη του μαθηματικό Λούκα Πατσιόλι, σύμβουλο του Αλμπέρτι και του Λεονάρντο ντα Βίντσι. Ο προβληματισμός αυτός στη συνέχεια καταγράφεται στην πραγματεία «De prospectiva pingendi», ως απόδειξη της στοχαστικής επιστημονικότητας του αναγεννησιακού δημιουργού. Ο ίδιος πιστεύει ότι οι μορφές συνδέονται μεταξύ τους και με τον χώρο μέσω αρμονικών δεσμών, οδηγώντας σε μια πραγματική «κοσμική συνήχηση». Οι συνθέσεις του προδίδουν αμέσως τη χρήση της γεωμετρίας, ενώ καταφεύγουν συχνά στις αρμονικές χαράξεις. Το έργο του είναι μορφή, χρώμα και φως, αλλά και ό,τι ο Salvatore Settis υποστήριξε με έμφαση: «Η απόλυτη ψυχή στο έργο του Πιέρο; Η προοπτική».
.
